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Por Nora B. Muchos de los enormes avances en el conocimiento del origen y desarrollo de enfermedades humanas que se realizan actualmente en todo el mundo son posibles gracias al trabajo de tres pioneros que descubrieron cómo eliminar o introducir modificaciones genéticas específicas en ratones de laboratorio: el italiano Mario Capecchi y los británicos Oliver Smithies y Martin Evans. Por Nora Bä²® Muchos de los enormes avances en el conocimiento del origen y desarrollo de enfermedades humanas que se realizan actualmente en todo el mundo son posibles gracias al trabajo de tres pioneros que descubrieron cómo eliminar o introducir modificaciones genéticas específicas en ratones de laboratorio: el italiano Mario Capecchi y los británicos Oliver Smithies y Martin Evans. Los tres compartirán el millón y medio de dólares que entrega esta nueva versión del Premio Nobel de Medicina y Fisiología, de acuerdo con lo anunciado ayer. Según el Instituto Karolinska, los revolucionarios hallazgos de estos científicos 'impregnaron' todos los campos de la medicina y tuvieron un enorme impacto en la comprensión del funcionamiento de los genes en distintos trastornos. 'Sus experimentos permitieron estandarizar una metodología que hoy se aplica masivamente y que permite estudiar genes humanos y hacer modelos de enfermedades humanas en animales', explica el doctor Marcelo Rubinstein, del Instituto de Genética y Biología Molecular. "Hicieron un aporte fundamental para entender enfermedades humanas complejas a través de modelos animales modificados genéticamente", agrega el doctor Pablo Argibay, director de investigaciones del Hospital Italiano. Hace algo más de veinte años, los trabajos de Capecchi y Smithies sentaron las bases para una técnica genética que utiliza la recombinación denominada "homóloga", en la que un gen deseado encuentra una secuencia de ADN idéntica u homóloga en el genoma del animal, e intercambia lugares con ella. Evans encontró el vehículo para que esas modificaciones se expresaran en todo el organismo: las células madre embrionarias. "Evans descubrió que es posible generar un ratón a partir de células embrionarias manejadas in vitro, en un tubo de ensayo -dice Rubinstein-. Parece un truco de magia: es como si se lo desmembrara en sus distintas células, se las pusiera en la licuadora y se lo volviera a armar." La "receta" de Evans consistía básicamente en obtener células embrionarias de ratón, congelarlas, cultivarlas y luego volver a generar el ratón. "Esto permitió introducirle mutaciones y obtener ratones knock out [en los cuales un gen nativo es eliminado, al ser reemplazado por un gen defectuoso] - dice Rubinstein, que aplica esta técnica desde 1991 y generó varios ratones mutantes-. Capecchi y Smithies trabajaron mucho en la interfaz entre el trabajo con células madre y con el ADN, y estandarizaron mecanismos para producir mutantes. Fue, en su momento, un trabajo en las fronteras de la ciencia, pero desde que se secuenciaron el genoma humano y el del ratón, el uso de estas técnicas explotó y actualmente es el método de rutina para estudiar cualquier gen." Según explica Argibay, el trabajo de Evans, Smithies y Capecchi consistió en introducir porciones de ADN alteradas para observar los efectos de su expresión: la producción de una proteína enferma causante de enfermedades. "A través de la introducción en una célula madre embrionaria con genes alterados -afirma-, se logra literalmente la construcción de una ?maqueta biológica de la enfermedad?: un animal de laboratorio portador de las modificaciones genéticas que en el ser humano llevan a ese trastorno. De ese modo, se pueden comprender los mecanismos que llevan desde el gen (información), a la proteína (estructura) y a la función alterada (enfermedad), y al mismo tiempo se puede actuar en los diferentes pasos para probar opciones de curación." Los tres premiados de este año eran considerados una "fija" para el premio de la Academia Sueca. "Son ?monstruos? -dice Argibay-. Smithies, que actualmente trabaja en la Facultad de Medicina de Chapel Hill, en Carolina del Norte, Estados Unidos, ya había ganado todas las distinciones habidas y por haber. Fue elegido miembro de honor del Instituto Nacional de Medicina de los Estados Unidos, uno de los máximos honores para un investigador médico." Nacido el 23 de julio de 1925, Oliver Smithies sintió pasión por la ciencia desde su niñez, a partir de la lectura de una historieta con el personaje de un inventor, según contó a AFP: "Me encantaba, y me dije que yo iba a ser inventor. Y en eso me convertí". El científico estudió fisiología animal, química y bioquímica en la Universidad de Oxford, y a los 82 años sigue concurriendo diariamente a su laboratorio. "Hago experimentos prácticamente cada día -afirmó-; es un aspecto maravilloso de la ciencia." También sir Martin Evans, de 66 años, tuvo una carrera brillante. Graduado en la Universidad de Cambridge y doctorado en el University College London, se declara fascinado por la biología desde su juventud. Padre de tres hijos y defensor de la investigación con células madre, actualmente es director de la Facultad de Ciencias Biológicas de la Universidad de Cardiff. Mario Capecchi, por su parte, tuvo una vida realmente novelesca. Nacido en Verona, Italia, en 1937, a los cuatro años, en plena Segunda Guerra Mundial, fue separado de su madre cuando ésta fue arrestada por la Gestapo y enviada al campo de concentración de Dachau. Durante cuatro años, se vio obligado a vagar por las calles, mendigar y robar para sobrevivir, hasta que milagrosamente se reencontró con ella al finalizar la guerra y emigraron juntos a los Estados Unidos, donde comenzó la escuela sin saber leer, escribir ni hablar en inglés. Doctorado en la Universidad de Harvard, Capecchi declaró que no le queda claro si estas experiencias prematuras habían contribuido a su éxito o si había sido a pesar de ellas que había alcanzado sus logros. Publicadas a fines de la década del ochenta, las técnicas desarrolladas por Smithies, Evans y Capecchi pueden utilizarse ahora también para crear mutaciones genéticas en ratones y activarlas en momentos, tejidos u órganos específicos de la vida del animal. Los científicos ya han producido ratones knock out (en cuyo diseño debe invertirse alrededor de un año y medio, o 30.000 dólares por cada uno) con más de 10.000 genes mutados. Dice Argibay: "Las potenciales terapias con trasplante de genes (terapia génica), también tienen sustento en sus trabajos. Y hasta es posible imaginar en un futuro no muy lejano y mediante un amplio debate ético el uso de herramientas similares para tratar desde la etapa embrionaria diversas enfermedades, lo que constituye la terapia génica germinal".