Primera cartografía energética de interacción entre proteínas y genes
La regulación de las funciones vitales de las células depende de la interacción entre las proteínas (hacedores de la actividad biológica) y el ADN. Investigadores argentinos describieron por primera vez cómo las proteínas y el ADN recorren diferentes caminos para llegar a reconocerse y ejecutar una función.
La regulación de las funciones vitales de las células depende de la interacción entre las proteínas (hacedores de la actividad biológica) y el ADN. Investigadores argentinos describieron por primera vez cómo las proteínas y el ADN recorren diferentes caminos para llegar a reconocerse y ejecutar una función.
En todos los seres vivos, ciertas proteínas se unen específicamente a regiones del genoma (ADN), encendiendo, apagando o regulando la intensidad de la expresión de genes que regulan las actividades celulares, de la misma manera que lo hace un interruptor eléctrico.
Un trabajo efectuado por los investigadores Ignacio Sánchez y Diego Ferreiro, de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA, y Gonzalo Prat Gay, de la Fundación Instituto Leloir y del Conicet, determinó la secuencia y energía de reacciones producto del encuentro entre una proteína y un segmento de ADN. El hallazgo fue dado a conocer en la prestigiosa revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS). En el estudio también participó Mariano Dellarole, becario del Conicet e integrante del laboratorio de Prat Gay.
El grupo empleó como objeto de estudio a una proteína del virus del papiloma humano (HPV, de acuerdo con las siglas en inglés) y una porción de ADN del mismo virus. La elección no fue azarosa: la unión de ambas moléculas determina la transformación de células normales en cancerosas.
Paisaje energético
Luego de diferentes experimentos llevados a cabo en el Laboratorio de Estructura-Función e Ingeniería de Proteínas del Instituto Leloir que dirige Prat Gay, el equipo de investigadores observó con sorpresa que la asociación entre gen y proteína, que se puede describir como "paisaje energético", se producía de un modo diferente al esperado.
"Antes de acoplarse, tanto las moléculas de ADN como de proteína se caracterizan por adoptar una forma estable, similar a un ‘valle de energía', explica Sánchez, un "cerebro" español que dejó su Zaragoza natal para sumarse al sistema científico argentino.
"Cuando una proteína ‘reconoce' una secuencia de ADN, las energías de la proteína y del segmento del ADN en vez de sumarse se transforman y crean un nuevo paisaje energético, diferente que la suma de las partes," subraya Ferreiro, quien se doctoró en el laboratorio de Prat Gay.
"¿A través de qué rutas la proteína y el ADN alcanzan ese nuevo paisaje energético constituido una vez que se unen en forma estable? es una de las preguntas que quisimos responder", cuentan los investigadores.
Ya en un trabajo publicado en 2008, el mismo grupo de especialistas había cartografiado una ruta directa. "En ese entonces describimos un camino que resultó ser simple: ambas moléculas pasaban de un valle a otro superando una cima", indicó Sánchez. Y continuó. "Es como si las moléculas hubiesen seguido un recorrido de Mendoza a Santiago de Chile, salvando la cordillera por el paso más rápido y accesible".
En el trabajo descrito en la edición online del 7 de abril del PNAS, los científicos cartografiaron un segundo camino que si bien termina en el mismo lugar, es mucho más complejo. La ruta lleva a la proteína y al segmento del ADN a una travesía más complicada hacia el valle profundo de unión, pasando por montañas y valles inesperados.
"Recurriendo al mismo ejemplo anterior, ahora los viajeros realizan una inesperada escala en Caracas para llegar a Santiago de Chile desde Mendoza", describe Sánchez.
"Aún no sabemos cómo influye este nuevo paisaje en la funcionalidad biológica de esta proteína, si es un accidente natural inevitable o una característica seleccionada", resalta Ferreiro quien junto con Sánchez están montando un nuevo laboratorio propio en la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA.
Cartografía de moléculas
El doctor Gonzalo de Prat Gay, quien lleva 20 años investigando en el área de las proteínas y que ha formado a un gran número de científicos en este campo, señala que "existe un código genético escrito en la secuencia de ADN y otro código contenido en la secuencia de aminoácidos que determina la estructura tridimensional de las proteínas, lo que a su vez establece su función. Ambos códigos confieren un gran número de alternativas químicas y energéticas para operar en diversas funciones biológicas, sean estas normales o patológicas. El trabajo recién publicado contribuye a develar un ‘código conformacional', donde una misma estructura química puede moldearse y modificarse para generar una nueva función en tiempos muy cortos (milisegundos). En este caso, se amplían las posibilidades de diversidad en función y regulación de los genes y su expresión".
Consultado sobre la importancia de esta investigación, el doctor Alejandro Buschiazzo, investigador principal de la Unidad de Cristalografia de Proteínas del Instituto Pasteur de Montevideo (Uruguay), señaló a la agencia CyTA que "brinda una detallada visión dinámica de la unión de dos tipos de moléculas biológicas de enorme relevancia. El estudio muestra cómo las interacciones entre una proteína y su ADN blanco específico son más complejas que un simple escenario de ‘todo o nada'". "Es sabido que los virus funcionan en forma extremadamente similar a las células, tanto que provienen de ellas en la evolución", dice Prat Gay y agrega: "Esa extrema similitud es la principal dificultad a la hora de obtener fármacos antivirales específicos. Para lograr desarrollarlos, resulta clave entonces conocer en detalle las estructuras y los mecanismos puestos en movimiento". Asimismo Buschiazzo destaca que el trabajo publicado en PNAS describe la existencia y las velocidades de formación-separación, de estados "intermediarios" de unión (valles de energía), que parecen un requisito para alcanzar el estado final, globalmente más estable. Como paradas previas en un camino largo, "dichos estados intermediarios parecen jugar un papel importante en las células vivas. Los roles biológicos de estos intermediarios han sido hasta hoy poco explorados, y este trabajo contribuye a echar luz en esa dirección", concluye el investigador.
